透皮制剂的本土路径:跟进国际医疗前沿 激起医美市场“科技热”

2020
01/14

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顾莹 / 健康界
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继续观望,还是启动产品上市,已成为透皮制剂新老入局者的首要难题。

针对糖尿病患者,一款无针胰岛素贴片,能让患者告别打针。类似的透皮贴剂,还能治疗阿尔茨海默病、抑郁症等精神疾病,关节风湿类和心血管等慢病。

透皮给药(TDDS:Trans-Dermal Delivery Systems)作为继口服、注射之外的第三种用药方式,是指通过皮肤,利用药物性质和物理化学方法,促使药物以一定的速率透过皮肤、进入人体产生局部或全身治疗作用,目前有化学促渗剂、电穿孔、微针、离子导入、超声促渗、激光促渗和热穿孔等技术。

“虽然已经掌握了微针技术,但是一直没有应用于产品,个中原因,例如注册、成本、应用场景等问题。”凯联医疗创始人黄孝民研究透皮给药技术9年,至今未能有微针类医疗产品落地,最终上市的产品采用的是泵疗法药物输注系统。

一面是透皮制剂的医疗应用正在往精神类、神经类疾病方向发展,一面是微针技术逐渐被医美行业接受。2020年1月11日,一名年轻艺术家在朋友圈表明想进入微针行业的意愿,也透露出微针已成为爱美人士推崇的美容疗法。

技术研发挑战

透皮制剂技术早在上世纪70年代就已经产生,但是发展多年,进程缓慢。也因为在中国市场几近空白,透皮制剂被认为是蓝海市场。

“不同于传统膏药,现在的透皮吸收已经被用于从咳嗽哮喘心血管疾病、老年痴呆到小儿多动症的治疗,近年还出现有疫苗透皮吸收。”和心诺泰董事长龙本威曾在接受采访时表示。

一名刚想布局纳米微针透皮给药的创业者视这种技术为一大热点。未来吸入给药和微针透皮给药是重点,可以替代口服和注射,适合儿童老人和虚弱病人。

目前已有的给药途径主要有口服、注射等。与给药方式相对应的药品,分为液体制剂、注射剂、输液剂、片剂、栓剂、气雾剂、缓释及控释制剂,各有优缺点,使用范围和适用人群都有差别。

其中,透皮技术的促渗材料、促渗技术的研发已成技术攻破的难点。例如有的宣传无针的透皮制剂,在使用时仍会有出血点的现象。

“主要是渗透压不好解决,还有生物相容性,包括透皮药物选择也会受到限制。”北京一臻医疗管理咨询有限公司董事长、创始人李琛表示,这个领域专业程度较高,需要有制药背景的人才。

一名不愿透露姓名的医疗行业技术评价人员认为对于特定病种或患者,透皮给药方式可以考虑,不过还需要深入研究。虽然老人和小孩都是适合人群,但恰恰这两个人群最脆弱,需要研究是否会造成其他影响。

目前已知的透皮给药的局限主要有三点:药物起效慢,一般给药后几小时才能起效;很多药物不能达到有效治疗浓度;一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成透皮给药制剂。

在透皮技术的研发实践中,药效和患者依从性被提及较多,也突出了这种给药方式依从性较好的特点。

例如注射给药的方式就会存在一种现象:相比每周注射2-3次、药效较好的剂型,患者更倾向于选择每月注射1次、药效略差的那款药物。

除了给药,透皮制剂还能进行动态的监测和诊断。TTS Pharma公司推出的世界上第一个伴随诊断(CDx)透皮贴片,能够提供患者对靶向药物治疗的反应信息,以改善治疗措施和方案,降低治疗费用。

谁来主导研发?

作为药械结合产品,透皮制剂该由药企主导,还是由械企主导研发才更为科学呢?

多名透皮制剂行业从业者向健康界表明,答案一定是药企主导研发。“透皮制剂的研发生产由药企来主导较为合适,因为药企对药品的媒介选择、药效评价和剂量调配更专业。”京东高级医疗产品经理童亚伟给出了三点理由。

黄孝民告诉健康界,国外有家透皮制剂的械企,最初的定位就是辅助药企进行透皮制剂的研发,这很关键。

根据FDA数据显示,上世纪末全球仅有几十个新型制剂产品上市,截止2016年末,新型药物制剂产品数量跃升至超过1400个,其中透皮贴剂数量近百个。每年源源不断有新型给药方式的产品出现,为患者提供更多选择。

强生旗下的ALZA,开发了多款透皮给药产品,其中5款产品销售额峰值超过1亿美元,它还开发出了全球唯一一款销售额峰值超过20亿美元的药物。

日本最受欢迎的是巴布膏剂,每年消费量超过10亿贴,代表企业有久光制药和帝国制药。

中国市场仍以传统贴膏为主,市场份额占有率最高的几家企业分别为羚锐、云南白药、奇正、天和等。除了传统贴膏,健康界从国家药监局官网上发现,国产透皮制剂有13条记录,进口透皮制剂有21条记录。

在龙本威看来,透皮吸收领域市场竞品加剧,除北京泰德产品外,第一三共及湖南九典也加入竞争行列。要尽快上市市场所需产品,让工业生产和报批能够跟得上发展。

国内企业如纳通生物、上海揽微、中科微针、大洲生物、北京泰德、和心诺泰药业、湖南九典、绿叶制药都活跃在透皮制剂领域。2016年绿叶制药2.45亿欧元收购Acino旗下透皮给药业务;和心诺泰与创始人在日本的透皮给药公司MDJ合作。

目前来看,国外成熟玩家的主导者基本为药企,也有一定比例的透皮制剂技术研发团队,而国内透皮制剂的新入局者有较多械企。可以看出,国内大型药企在自主研发透皮制剂的积极性似乎并不高。

产业化困局

2018年11月,国家统计局公布了《战略性新兴产业分类(2018)》,在生物医学工程产业领域,透皮和粘膜给药制剂新剂型工艺技术基础研究被列入重点产品和服务。

在市场规模上,Research and Markets研报认为,制药业增长、慢性病患者数量增加等都可能有助于透皮给药市场的增长,预计到2024年底全球透皮给药市场将达到73.58亿美元(约495亿元人民币)。不过,龙本威曾表示,市场规模其实并不是很好测算。

作为新兴产业,同时也考虑到透皮制剂研发风险、产品审评和注册时间周期较长等问题。很多企业处在长期观望中。

据药事纵横报道,在透皮贴市场进入瓶颈后的10年里,有的人则转移了思路,改做其他剂型,比如这几年比较火的新型剂型口腔膜,缓释注射剂;也有的人则坚持走在透皮贴的道路上,开发黑科技的促渗技术,不过这些黑科技看似高大尚,但产业化遥遥无期,重磅产品更是可遇而不可求。

不过,动脉网曾报道称,透皮技术的创新,如微针或机械阵列纳入透皮贴片,也让这个市场在未来几年变得有利可图。

由于微针产品研发进展相对缓慢,核心原因在于微针的制备工艺复杂且成本过高,短期内商业化难度较大,国内透皮制剂企业也在转变思路,先实现医美市场产品的产业化,再打开医疗市场或成为一种策略。

在熙健掌上心电创始人王长津看来,透皮给药方面,目前国内的速度明显落后于国际厂家,这点从各国药企处于各期临床阶段的透皮制剂的数量就不难看出来。但是,国内的研发和仿制能力不可低估。

按照国家对创新药管理,改变剂型和给药方式,都可以作为新药申报。截止2018年6月,我国二类新药申报数量达73个。2.2类剂型改良新药占主导地位(超过50%)。王长津同时表示,透皮给药方式,可以作为一种对传统药企药品的一种赋能来看待。

曾有学者表示,空白的市场意味着机会,患者对于不同给药方式产品的需求是确实存在的,缺少的是企业来供给这类产品。

已生产的药品,凡增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型的亦属新药范围。但是仿制药企通过给药方式的创新来进行转型,会有难度。“这需要具备科研及临床试验条件,能够通过临床试验审查和伦理审查,能够得到市场、医生、患者的认可并应用。”童亚伟告诉健康界。

这点得到了黄孝民的认同,因为剂型、规格的改良,整个流程会变长。“在审评方面,国外机构对透皮制剂等科技含量较高的医疗产品容忍度更高,国内则更为谨慎和稳妥。”有业内人士向健康界透露。

“实际上,比拼的还是性价比,最便宜、最容易和药品结合使用、能达到最好效果的就会市场。”王长津认为产品落地需要被更广泛的接受。

1990年投放美国市场、1999年进入中国市场的芬太尼透皮贴剂,曾于2004年上半年在美国市场遭遇过一次召回事件。尽管这款产品全球年销售额曾突破10亿美元,但在中国,受管理体制和患者用药观念限制,销量并不大。这或许就成为2005年后,透皮制剂开始发展缓慢的转折。

先医美 后医疗?

“现在资本、政策都有关注到透皮给药系统,相关研究必然会持续向前推进,这些发展瓶颈都有望得到突破。并且除药品外,像化妆品、医美产品也都是透皮给药系统大有作为的领域,整个市场潜力还是值得期待的。”龙本威曾在接受采访时表示。

例如微针(microneedle)的出现给生物大分子经皮给药带来了曙光。微针的类型可分为实心微针和空心微针两大类。其中,空心微针阵列具有注射器与经皮给药贴剂的双重点,适用于液态和治疗剂量要求更大的药物,特别适合核酸类、多肽类、蛋白疫苗等生物技术药物的给药。

王长津认为纳米微针方式是最有前途的。因为其简便易行且无创,只达到真皮层的上层。虽然传统的各种促渗方法可以提高一定的透过率,但是距离想要达到“大分子小分子药物都适用,且用量小吸收率高”的预期还相差很多。

由于国内的先进技术是空白,很多项目都是跟随国际脚步。黄孝民指出,由于医美不需要考虑药效问题,且国家对微针产品的批准和注册比较宽松。这就出现了国内没有注册就在使用的,或者已在国外注册,但未在国内上市的产品投入市场。

这就回答了为什么市面上存在微针技术是先进的,但是有效性和安全性却达不到要求的疑惑。“给药方式也成为美容仪类产品的噱头,效果不好说,因为析出的东西是电解质、汗、油脂等物质,有些企业也会包装成析出有毒物质。”药剂师安先生不认同企业用高科技为噱头来夸大产品宣传。

2020年1月3日,一款名为“国药HGH生长因子抗衰凝胶”的产品因存在虚假夸大宣传、涉嫌传销被相关媒体曝光,算是给市场敲响了警钟。该产品的宣传是:“无需打针、无需口服”,只需“外用涂抹”,10秒就可以“透皮吸收”、20秒就可以“进血液”、3分钟就可以“转化为能量”,每盒只要1500元。

由此可见,面对医疗产品研发周期长、注册上市难度大的现状,像纳通生物这类透皮制剂企业试图通过先发展医美产品再走向医疗行业的路径,将会面临更多挑战。

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